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在朋友们的眼里,佐伊(莎朗·莉尔 Sharon Leal 饰)俨然拥有完美无缺的幸福生活,她有一份稳定而收入优渥的工作,和丈夫杰森(波瑞斯·科乔 Boris Kodjoe 饰)结婚多年彼此之间感情一直十分亲密,两人共同养育了两个可爱乖巧的孩子,一切都是那样的妥帖。然而只有佐伊自己知道,在快乐的表象都无法填补她心里巨大的黑洞,燃烧的欲望无时不刻不在折磨和摧毁着她。 某日,佐伊遇见了年轻英俊的画家昆汀(威廉·利维 William Levy 饰),欲火就这样被点燃烧得一发不可收拾。绝望的佐伊甚至想向医生寻求帮助,但这并没有什么用处。随着时间的推移,过着双面生活的佐伊,她的世界走到了濒临崩溃的边缘。
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爱丽丝(米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰)重回在东京,向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部,威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)执行着自以为是的安 全技术标准。爱丽丝闯入了禁区,直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终,当他驾驶着直升机逃离时,却被爱丽丝胁迫,情急之下,他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒,令她丧失了超能力,只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而,爱丽丝却意外发现了克莱尔(艾丽·拉特 Ali Larter 饰)。她们循着阿卡迪亚信号,回到了地狱之城,满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯(文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 饰)的帮助下,她们向阿卡迪亚之船进发……
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在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰)救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后(Megan Charpentier 饰)的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)通过病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。 保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中,都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。
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